Kariera pisarska Po powrocie na University of Michigan jako Assistant Professor, w latach 1920-22 De Kruif pracował dla Instytutu Badań Medycznych Rockefellera. Następnie przez dwa lata pomagał Sinclairowi Lewisowi przy powieści Arrowsmith z 1925, za którą Lewis otrzymał nagrodę Pulitzera (której nie przyjął). De Kruif dostarczał informacji medycznych i naukowych potrzebnych do opisu akcji powieści i budowania postaci. Mimo że Lewis był wymieniony jako jedyny autor, de Kruif otrzymał 25% honorarium. Niektórzy sądzą, że postacie w powieści są odbiciem osób znanych de Kruifowi, łącznie z Martinem Arrowsmithem, mającym reprezentować jego samego, który (w przeciwieństwie do de Kruifa) w powieści był lekarzem.
Z powodu swojego pisarstwa popadł w kłopoty. Kilka esejów napisanych podczas pracy dla Instytutu Rockefellera doprowadziło do zwolnienia go. Ronald Ross, jeden z naukowców wymienionych w książce Microbe Hunters, poczuł się urażony sposobem opisania go, toteż brytyjskie wydanie książki ukazało się bez rozdziału o nim, aby uniknąć pozwania o zniesławienie.
De Kruif był zatrudniony jako autor artykułów naukowych i medycznych dla pism Ladies' Home Journal, Country Gentleman i Reader's Digest.