Barokowa rezydencja nie cieszyła się jednak sympatią Fryderyka II Wielkiego, który mawiał o niej fanfaronada. Rzadko przebywał w Nowym Pałacu, preferując pałac Sanssouci.
Różnice pomiędzy królem a von Knobelsdorffem doprowadziły do odsunięcia architekta od prac nad pałacem w kwietniu 1746 (oficjalnie rezygnacja nastąpiła z powodów zdrowotnych). Pod koniec marca 1747 stwierdzono ogromne nieprawidłowości w księgach rachunkowych przedsięwzięcia, prowadzonych przez Johanna Georga Finka, który przez wiele lat prowadził budowy pod kierownictwem von Knobelsdorffa. 1 maja 1747 odbyło się poświęcenie budowli, chociaż jeszcze nie wszystkie sale były wykończone.
W pałacu rezydował król wraz z zaproszonymi gośćmi, m.in. mieszkać miał tu Voltaire. Istnieje również hipoteza, iż to właśnie w pałacu Sanssouci biskup Ignacy Krasicki napisał słynną Monachomachię (Wojnę mnichów), o czym informuje wydawca zbiorowej edycji Dzieł Krasickiego Franciszek Ksawery Dmochowski.
Żona Fryderyka, Elżbieta Krystyna Braunschweig-Bevern, z którą był w separacji od momentu wstąpienia na tron w 1740, mieszkała w pałacu Schönhausen w Berlinie. Fryderyk wolał, by pałac Sanssouci pozostawał jednocześnie pałacem sans femmes (pol. bez kobiet).