W 1989 r. był jednym ze współtwórców Serbskiej Partii Demokratycznej w Bośni i Hercegowinie. Został przywódcą partii, a po ogłoszeniu niepodległości Serbskiej Republiki Bośni i Hercegowiny prezydentem państwa (1992). Bezwzględnie dążył do utrwalenia władzy serbskiej na terenie republiki, współpracując z generałem Ratko Mladiciem oraz Slobodanem Miloševiciem. Oskarżany o zbrodnie ludobójstwa, ustąpił oficjalnie z funkcji prezydenta w 1996 r.
Od 1997 r. był poszukiwany przez Międzynarodowy Trybunał Karny dla byłej Jugosławii (w Hadze). Akt oskarżenia obejmował ludobójstwo, zbrodnie przeciwko ludzkości, naruszenia praw i obyczajów wojny oraz naruszenia Konwencji Genewskich; dotyczy także masakry Bośniaków w Srebrenicy w 1995 r.
Aresztowanie 18 lipca 2008 został aresztowany w podmiejskim autobusie w BelgradzieRadovan Karadżić aresztowany za zbrodnie wojenne, gazeta.pl [dostęp 2008-07-24].. Według ustaleń serbskiej prokuratury, w okresie poprzedzającym zatrzymanie Karadžić mieszkał w stolicy Serbii, gdzie pracował w prywatnej klinice medycyny alternatywnej. Używał fałszywego nazwiska Dragan Dabić (cyryl. Драган Дабић), a dla odwrócenia uwagi nosił długą brodę. Został namierzony po anonimowym telefonie do serbskich służb specjalnych (BIA) kilka miesięcy przed zatrzymaniem.