28 grudnia 2001 został mianowany biskupem pomocniczym archidiecezji Waszyngtonu ze stolicą tytularną Rusuccuru. Sakry biskupiej udzielił mu kardynał Theodore McCarrick. 6 marca 2007 Benedykt XVI przeniósł go na urząd biskupa diecezjalnego diecezji Dallas. Ingres odbył się 1 maja 2007.
15 sierpnia 2016 papież Franciszek mianował go prefektem nowo ustanowionej z dniem 1 września 2016 Dykasterii ds. Świeckich, Rodziny i Życia. 9 października 2016 ogłoszono jego nominację kardynalską. Kreowany kardynałem został 19 listopada 2016.
14 lutego 2019 został mianowany przez papieża Franciszka kamerlingiem Świętego Kościoła Rzymskiego, a 2 czerwca 2023 prefektem Dykasterii ds. Świeckich, Rodziny i Życia oraz prezesem Sądu Kasacyjnego Państwa WatykańskiegoDziałalność Stolicy Apostolskiej. Nominacje i inne decyzje, w: L’Osservatore Romano, nr 7/2023, s. 49.
21 kwietnia 2025 o godzinie 9:47 w Domu Św. Marty jako kamerling św. Kościoła Rzymskiego poinformował o śmierci papieża Franciszka oraz przejął pełnię władzy wykonawczej w Państwie Watykańskim do chwili wyboru nowego papieża Leona XIV.