W 1918 roku, po odzyskaniu niepodległości, Biała Podlaska stała się częścią Polski. Kolejny szybki rozwój miasta miał miejsce w okresie międzywojennym, powstała wówczas fabryka Raabego, elektrownia miejska, a w latach 1923–1939 istniała Podlaska Wytwórnia Samolotów (PWS). Produkowała ona samoloty wojskowe zarówno licencyjne (Potez XXV), jak i własnej konstrukcji (myśliwiec PWS-1, samolot szkolny PWS-26, szkolno-rozpoznawczy RWD-8). Majątek Podlaskiej Wytwórni Samolotów został rozgrabiony przez okupantów radzieckich po 17 września 1939.
W 1941 Niemcy utworzyli w mieście getto dla ludności żydowskiej. W czerwcu 1942 wywieziono stamtąd ponad Żydów do obozu zagłady w Sobiborze. Getto zlikwidowano 30 września 1942. W miejscowości zabito 3600 Żydów, większość z nich rozstrzelano na cmentarzu żydowskimJan Grabowski, Na posterunku. Udział polskiej policji granatowej i kryminalnej w zagładzie Żydów, Wydawnictwo Czarne, Wołowiec 2020, s. 162.. Deportowanych Żydów kierowano do obozu zagłady w Treblince, a ponad 200 osób zamordowano na miejscu w grudniu 1942.
W 1944 Biała Podlaska została zdobyta przez Armię Czerwoną i przez współdziałających z nią żołnierzy Armii KrajowejTadeusz Żenczykowski, Polska lubelska 1944, Warszawa 1990, s.