„Rescue Me” został wydany na drugim promującym album singlu w dniu 26 lutego 1991. 7 kwietnia tego samego roku ukazał się natomiast w Wielkiej Brytanii, gdzie na drugim singlu wydano remiks „Crazy for You” (toteż „Rescue Me” był trzecim z nich). Piosenka nie była promowana teledyskiem, choć na wyspach brytyjskich jego rolę pełniło wideo z trasy Who’s That Girl World Tour (1987). W 2000 na tribute albumie Virgin Voices: A Tribute To Madonna, Vol. 2 pojawił się cover utworu w wykonaniu Adevy.
Odbiór komercyjny 2 marca 1991 „Rescue Me” zadebiutował na piętnastym miejscu listy „Billboardu” Hot 100, co było najwyższym debiutem w historii listy (rekord ten niejednokrotnie do dziś pobijano). Ostatecznie singel dotarł do miejsca dziewiątego notowania, a 24 maja pokrył się w USA złotem. W wielu państwach uplasował się w pierwszej dziesiątce listy – m.in. w Wielkiej Brytanii (#3), Kanadzie (#7), Japonii (#9) i Europie (#3), natomiast w Australii na #15.
Lista utworów Podwójny, promocyjny 12" (US) „Rescue Me” (Titanic Vocal Mix) 8:15 „Rescue Me” (Lifeboat Vocal Mix) 5:20 „Rescue Me” (Lifeboat Dub) 6:02 „Rescue Me” (Houseboat Vocal Mix) 6:56 „Rescue Me” (Houseboat Dub) 5:23 „Rescue Me” (Demanding Dub) 5:20 „Rescue Me” (S.O.S.