W 1494 Paolo Moneglia został mianowany przez generała zakonu dominikanów Gioacchino Torrianiego inkwizytorem Marchii Genui. Przyczyny tej nominacji nie są jasne, tym bardziej, że Moneglia zachował urząd Mistrza Świętego Pałacu. Przypuszczalnie miał on opanować tam napięcia wynikłe z imigracji znacznej liczby żydów i chrześcijan żydowskiego pochodzenia uciekających przed prześladowaniami w Hiszpanii. Nie zachowały się jednak żadne dane o jego działalności inkwizytorskiej w Genui. Do Rzymu powrócił na początku 1497, gdy zrezygnował z funkcji inkwizytora.
W 1498 Paolo Moneglia został ponownie mianowany inkwizytorem przez Aleksandra VI, który polecił mu przeprowadzenie dochodzenia wobec zamieszkujących w Rzymie chrześcijan żydowskiego pochodzenia (tzw. marrani), którzy uciekli z Hiszpanii z powodu zarzutów o potajemne wyznawanie judaizmu i zostali zaocznie skazani na śmierć przez tamtejszą Inkwizycję. W lipcu 1498 odbyło się w Rzymie wielkie auto da fe z udziałem samego papieża, podczas którego Paolo Moneglia udzielił rozgrzeszenia 180 marranom.