Parający się niewolnictwem Legion Cezara, stworzony na wzór armii starożytnego Rzymu, po zjednoczeniu pod sobą 86 klanów planuje podbić Nowe Vegas, kontrolowane przez tajemniczego biznesmena Pana House’a dzięki armii robotów ochronnych – securitonów. Wśród innych frakcji znajdują się ciężkozbrojni Boomersi, którzy po opuszczeniu swojej krypty osiedlili się w Bazie Lotniczej Nellis; gang zbiegłych skazańców nazywanych kajdaniarzami; Wielcy Chanowie, plemię wytwórców i dealerów narkotyków; będący sobowtórami Elvisa Presleya Królowie oraz stanowiące pozostałość po armii amerykańskiej Bractwo Stali próbujące zdobyć i zabezpieczyć wszelką przedwojenną technologię mogącą wyrządzić znaczne szkody. Wśród istniejących w rzeczywistości miejsc, które odwiedzić można w New Vegas, znalazły się m.in. Zapora Hoovera dostarczająca energię do Nowego Vegas, Nellis Air Force Base i elektrownia słoneczna HELIOS Jeden.