W 1445 Mukaczewo zostało ogłoszone wolnym miastem królewskim; leżało wówczas w komitacie Bereg. W XVI wieku Mukaczewo stało się regionalnym ośrodkiem handlu i rzemiosła.
Po upadku Węgier w pierwszej połowie XVI wieku Mukaczewo przypadło Księstwu Siedmiogrodzkiemu. Było przedmiotem walk między Siedmiogrodem a Habsburgami, których wojska w 1567 zniszczyły miasto. Mukaczewo stanowiło ośrodek kolejnych powstań węgierskich przeciw Habsburgom. Od 1633 panowali nad Mukaczewem Rakoczy, który stracili je na rzecz cesarzy habsburskich dopiero po pokoju satmarskim w 1711. W 1726 cesarz nadał włości mukaczewskie austriackiej rodzinie Schönborn. Zamek mukaczewski stał się jedną z kluczowych twierdz monarchii habsburskiej. W XVIII wieku osiedliło się w mieście wielu Niemców. Miasto rozwijało się gospodarczo i terytorialnie.
W 1919 zostało zajęte przez wojska czechosłowackie i w 1920 na mocy traktatu w Trianon włączone do nowo powstałej Czechosłowacji. Po pierwszym arbitrażu wiedeńskim miasto wraz z nadgranicznym pasem Rusi Zakarpackiej 2 listopada 1938 zostało anektowane przez Węgry.