W 1988 roku zadebiutowała w filmie komediowym RobbyKallePaul, w reżyserii Daniego Levy, pod którego kierunkiem zagrała w jedenastu pozostałych filmach i z którym przez kilka lat pozostawała w nieformalnym związku.
Pierwsze filmowe sukcesy odniosła w filmach Burning Life Petera Welza i Nikt mnie nie kocha Doris Dörrie (obydwa z 1994 roku).
W 1999 roku wystąpiła w filmie Aimée & Jaguar w reżyserii Maksa Färberböcka, za który otrzymała Srebrnego Niedźwiedzia dla najlepszej aktorki podczas 49. MFF w Berlinie oraz Niemiecką Nagrodę Filmową.
W 2007 roku wyreżyserowała film Liebesleben, do którego wraz z Lailą Stieler napisała scenariusz, a w 2020 roku serial Unorthodox, za który nagrodzono ją Emmy.
Zagrała jedną z głównych ról w filmie W ciemności (2011) w reżyserii Agnieszki Holland. Zasiadała w jury konkursu głównego na 75. MFF w Berlinie (2025).
Maria Schrader ma córkę (ur. 1998) ze związku z Rainerem Kaufmannem. Mieszka w Berlinie.