Schronienie znalazł na Kubie.
Wojna amerykańsko-meksykańska 1846–1848 W 1846 roku nieuregulowane sprawy granicy z Teksasem doprowadziły do wybuchu wojny ze Stanami Zjednoczonymi. Santa Anna skontaktował się wówczas z prezydentem amerykańskim Jamesem Knoxem Polkiem (1795–1849), aby ten pozwolił mu przedostać się przez amerykańską blokadę morską w celu rzekomego negocjowania warunków pokojowych. Santa Anna obiecał Amerykanom, że użyje swych wpływów, aby przekonać Meksykanów do złożenia broni. Po swoim powrocie Santa Anna przejął dowodzenie nad armią meksykańską. Jednak zamiast podjęcia „działań pokojowych” zwrócił się przeciwko Amerykanom. Armia generała Zacharego Taylora (1784–1850) – politycznego przeciwnika Polka w nadchodzących wyborach prezydenckich w 1850 roku – została pozbawiona regularnych sił, które odesłano generałowi Winfieldowi Scottowi (1786–1866) i wydawała się łatwym celem. Zimą 1846 roku Santa Anna stanął na czele 20 tys. żołnierzy i pomaszerował na spotkanie z armią Taylora, któremu jednak udało się uniknąć porażki w tym starciu i pokonać Meksykan w lutym 1847 roku w bitwie pod Buena Vista w stanie Coahuila. Ostatecznie Meksykanie zostali rozgromieni przez wojska generała Scotta pod Cerro Gordo.