Santa Anna był świadkiem brutalnych akcji odwetowych i masowych egzekucji przeprowadzonych z rozkazu hiszpańskiego komendanta (1776–1837), co według niektórych historyków mogło mieć wpływ na postępowanie Santa Anny później podczas rewolucji teksańskiej.
W 1821 roku, po proklamacji „planu z Iguali” poparł Agustina de Iturbide (1783–1824), który pokonał HiszpanówIturbide wcześniej walczył w armii królewskiej, a później przyłączył się do powstańców.. W wieku 27 lat uzyskał stopień generała. W grudniu 1822 roku powodowany osobistym konfliktem z Iturbidem zwrócił się przeciwko dowódcy i ogłosił własny „plan z Casa Mata” zakładający proklamowanie republiki. W 1823 roku wziął udział w przewrocie przeciwko Iturbidemu, który został obalony. W 1827 roku został wicegubernatorem, następnie gubernatorem stanu Veracruz.
Prezydentura w 1833 roku W 1828 roku wsparł Vicente Guerrero (1782–1831) w jego walce o urząd prezydenta, a później doprowadził do jego usunięcia z urzędu. Santa Anna zyskał duże uznanie za udział w walkach z Hiszpanami w 1829 roku, którzy próbowali odzyskać swoją dawną kolonię – ogłoszono go wtedy „bohaterem Tampico”.