jako Jud Fry.
W 2000 ukończył Carnegie Mellon School of Drama, gdzie studiował wiedzę o teatrze klasycznym. Powstały w 1999 roku 30-minutowy film Out of Courage 2: Out for Vengeance to studencki projekt Carnegie Mellon, przy realizacji którego Manganiello pełnił role scenarzysty, producenta wykonawczego oraz odtwórcy jednego z bohaterów. Grywał na lokalnej scenie, m.in. jako Ulfheim w sztuce Henrika Ibsena Gdy się zbudzimy spośród zmarłych, Lorenzo w komedii szekspirowskiej Kupiec wenecki w Quantum Theatre, Joe w The Last Night of Ballyhoo Alfreda Uhry.
Kariera Po przeprowadzce do Los Angeles i występie w wąsko dystrybuowanym The Ketchup King (2002), znalazł agenta. Znalazł się w obsadzie w kasowym filmie fantasy Sama Raimiego Spider-Man (2002) jako Eugene „Flash” Thompson, dręczyciel Petera Parkera (Tobey Maguire). W postać Thompsona wcielił się ponownie po pięciu latach, w sequelu Spider-Man 3 (2007). W telenoweli MyNetworkTV American Heiress odgrywał następnie rolę Solomona Corteza. W 2007 roku wystąpił w sześćdziesięciu pięciu epizodach serialu, z których wyemitowano jedynie trzydzieści dziewięć. Powodem zdjęcia telenoweli z anteny była niska oglądalność.