Artystka malowała sprawnie i bardzo szybko, podejrzewano ją nawet, że nie pracuje samodzielnie. Według zachowanych przekazów Sirani publicznie namalowała dość złożony obraz w czasie jednej sesji, dowodząc tym samym niezwykłych umiejętności. Wielka popularność i ciężka praca stały się prawdopodobnie przyczyną przedwczesnej śmierci malarki. Zmarła w 27. roku życia w wyniku choroby układu pokarmowego, podejrzewano otrucie, jednak sekcja wykazała perforację żołądka spowodowaną pęknięciem wrzodu. Urządzono jej wystawny pogrzeb w kaplicy bazyliki Guidotti San Domenico w Bolonii, na jej cześć napisano i wygłoszono epitafijne poematy.
Przedwczesna śmierć Elisabetty Sirani była przedmiotem wielu późniejszych spekulacji, podejrzewano m.in. zatrucie pigmentem zawierającym arsen. W XIX wieku życiem i śmiercią malarki zainteresowali się pisarze romantyczni, w 1994 jej Madonna z Dzieciątkiem znalazła się na stemplu pocztowym w Stanach Zjednoczonych. W 1996 kanadyjska grupa muzyczna Cryptopsy wydała album None So Vile, na okładce umieszczono fragment obrazu Sirani Herodiada z głową Jana Chrzciciela.