W następnych latach był regularnie awansowany w SS, aż w styczniu 1943 otrzymał stopień SS-Brigadeführera.
Był inicjatorem eksperymentów na ludziach w niemieckich obozach koncentracyjnych oraz członkiem Rady Rzeszy ds. Badań Naukowych. Od 1942 był generalnym komisarzem (od 1944 komisarzem Rzeszy) służb sanitarnych i zdrowia, łącznie z zadaniami specjalnymi. Tym samym otrzymał kontrolę nad całą służbą zdrowia w Rzeszy, wojskową i cywilną. W 1944 popadł w niełaskę Hitlera, w wyniku intrygi przeciwko osobistemu lekarzowi Hitlera, Theo Morellowi (na tle leczenia Hitlera).
16 kwietnia 1945 został aresztowany przez SS za wywiezienie swojej rodziny ze stolicy, tak by mogli poddać się Amerykanom, a 17 kwietnia skazany na karę śmierci przez sąd w Berlinie. Zwolniony z więzienia rozkazem Dönitza z 2 maja 1945, wkrótce po zakończeniu wojny został 23 maja 1945 aresztowany przez Brytyjczyków.
Był sądzony wraz z 22 innymi lekarzami w tzw. procesie lekarzy w Pałacu Sprawiedliwości w Norymberdze. Proces rozpoczął się 9 grudnia 1946. Brandt został oskarżony o „szczególną odpowiedzialność i udział w eksperymentach medycznych”, takich jak m.in.