29 listopada 2021 roku Manchester United ogłosił, że Rangnick został tymczasowym trenerem zespołu, zastępując na tym stanowisku Michaela Carricka. Pierwszy raz na ławce trenerskiej Manchesteru United usiadł 5 grudnia 2021 roku, w wygranym 1:0 meczu przeciwko Crystal Palace. 4 lutego 2022 roku Manchester United odpadł w czwartej rundzie Pucharu Anglii przegrywając po rzutach karnych 7:8 (wynik meczu 1:1) z Middlesbrough. 15 marca 2022 roku Czerwone Diabły przegrały dwumecz 2:1 z Atlético Madryt w 1/8 finału Ligi Mistrzów. W Premier League podopieczni Rangnicka zajęli 6. miejsce tracąc do zwycięskiego Manchesteru City 35 punktów. Rolę menadżera pełnił do 22 maja 2022 roku, kiedy to nowym trenerem zespołu został Erik ten Hag. Po funkcji tymczasowego menadżera miał zostać konsultantem w klubie jednak 29 maja 2022 roku ogłoszono odejście Rangnicka z Manchesteru United.