W połowie lat 90. został głównym negocjatorem Sinn Féin podczas rokowań, które doprowadziły do podpisania porozumienia wielkopiątkowego. W 1997 - kandydując po raz czwarty - został wybrany do Izby Gmin, gdzie reprezentuje okręg wyborczy Mid Ulster. W 1998 został równolegle członkiem nowo powołanego Zgromadzenia Irlandii Północnej. Rok później objął urząd ministra edukacji w autonomicznym rządzie Irlandii Północnej. Po blisko pięcioletniej przerwie w funkcjonowaniu północnoirlandzkiego rządu, spowodowanej zawieszeniem autonomii regionu, w 2007 powrócił do rządu jako zastępca pierwszego ministra, co w praktyce oznacza współkierowanie przez niego rządem autonomicznym.
W 2003 ukazała się jego biografia zatytułowana From Guns to Government (Od pistoletów do rządu). Jej autorzy ujawnili, iż McGuinness był podsłuchiwany przez MI5. Z opublikowanych przez nich fragmentów jego rozmów wynika, iż pozostawał na dość przyjacielskiej stopie z czołowymi brytyjskimi politykami, m.in. ówczesną minister ds. Irlandii Północnej Mo Mowlam.