Szczególne kontrowersje były związane z faktem, że Albrecht Brandenburski, arcybiskup Magdeburga, arcybiskup Moguncji oraz biskup Halberstadt w jednej osobie, który kupił sobie te urzędy kościelne i musiał w tym celu zaciągnąć kredyt wysokości 29 000 guldenów reńskich w złocie, teraz otrzymał od Leona X dochody z kazań odpustowych w celu zwrócenia zaciągniętej pożyczki bankowi Fuggerów. Wzbudziło to reakcję Lutra, który w 1517 ogłosił 95 tez w Wittenberdze. W 1519 Luter zakwestionował magisterium papieża i wyłożył naukę reformacyjną, na co Leon X odpowiedział bullą Exsurge Domine ogłoszoną 15 czerwca 1520, w której zagroził Lutrowi ekskomuniką. Doszło do niej 3 stycznia 1521, po tym jak Luter dokonał publicznego spalenia bulli. W tym samym roku papież zmarł, nie zdając sobie prawdopodobnie sprawy z doniosłości reformacji i wpływu jaki nauki Lutra miały wywrzeć na dalsze dzieje Kościoła.