Zaraz po objęciu Stolicy Piotrowej, papież chciał zakończyć konflikt z Fryderykiem II. 31 marca 1244 uzgodnili oni traktat pokojowy, który uwzględniał wycofanie wojsk cesarskich z Państwa Kościelnego i zdjęcie ekskomuniki z Fryderyka. Jednak ze względu na nieufność obu stron, do podpisania traktatu nie doszło. W 1245 roku Innocenty zwołał sobór lyoński I. Na sobór został także wezwany król Fryderyk, lecz się na nim nie stawił; został tam uznany winnym krzywoprzysięstwa i złożony z tronu. Papież popierał każdego antykróla niemieckiego, a konflikt zakończyła dopiero śmierć Fryderyka 13 grudnia 1250 roku. Formalnym następcą tronu był syn Fryderyka, Konrad IV, lecz Innocenty stwierdził, że nie poprze żadnego Hohenstaufa. Papież proponował tron niemiecki m.in. Ryszardowi z Kornwalii, Karolowi Andegaweńskiemu i Henrykowi III. Ten ostatni przyjął koronę dla swojego syna, Edmunda. Jednak po śmierci Konrada IV, władzę w Niemczech, jako regent, przejął nieślubny syn Fryderyka, Manfred. Papież zdecydował się go uznać, gdyż nowy król uznał Innocentego za suzerena. Wkrótce potem, Manfred wystąpił przeciwko papieżowi (który przeniósł się do Neapolu) i rozbił jego wojska pod Foggią.