W marcu 1943 przedostał się do Algieru, gdzie generał Henri Giraud powierzył mu funkcję sekretarza generalnego kierowanego przez siebie dowództwa cywilnego i wojskowego. Wkrótce dołączył do generała Charles’a de Gaulle’a. W czerwcu 1943 został komisarzem finansowym nowo powołanego Francuskiego Komitetu Wyzwolenia Narodowego. Od 1944 zatrudniony w dyplomacji, w 1945 był ambasadorem rządu tymczasowego we Włoszech. Następnie w latach 1945–1950 zajmował stanowisko dyrektora do spraw politycznych w resorcie spraw zagranicznych. W kolejnych latach był ambasadorem Francji w Egipcie (1950–1954), przy NATO (1954), w Stanach Zjednoczonych (1954–1956) i w RFN (1956–1958).
W czerwcu 1958 Charles de Gaulle, który objął stanowisko premiera, powierzył mu funkcję ministra spraw zagranicznych. Urząd ten sprawował nieprzerwanie przez 10 lat do maja 1968, wchodząc również w skład kolejnych gabinetów, którymi kierowali Michel Debre i Georges Pompidou. W okresie tym miały miejsce m.in. uznanie niepodległości Algierii, zablokowanie przystąpienia Wielkiej Brytanii do EWG, uznanie Chińskiej Republiki Ludowej, wyjście ze struktur wojskowych NATO czy „polityka pustego krzesła” po zerwaniu obrad ministrów spraw zagranicznych państw należących do EWG. Maurice Couve de Murville związał się z gaullistowską Unią Demokratów na rzecz Republiki.