W 1964 roku, wraz z krążownikami atomowymi USS „Long Beach” (CGN-9) i USS „Bainbridge” (CGN-25), jednostka wzięła udział w trwającym 65 dni rejsie dookoła świata w Sea Orbit.
2 grudnia 1965 wchodząc w skład 7 floty operującej w rejonie Pacyfiku jego samoloty pokładowe po raz pierwszy wzięły udział w walce atakując pozycje w Wietnamie zajmowane przez partyzantów z Vietcongu. 3 grudnia jego samoloty pokładowe w ciągu jednego dnia dokonały 165 ataków na pozycje nieprzyjaciela. W 1968 Enterprise był okrętem flagowym Task Force 71 utworzonego celem odpowiedzi na kryzys wywołany zajęciem przez Korę Północną amerykańskiego statku rozpoznawczego USS Pueblo (AGER-2). W tym samym roku samoloty grupy lotniczej „Enterprise” przeprowadziły uderzenia w Azji Południowo-wschodniej – do roku 1975 przeprowadzając łącznie sześć misji związanych z wojną w Wietnamie.