Zadebiutował jako reżyser neorealistycznym filmem Tragiczny pościg (1947). Jego kolejny obraz Gorzki ryż (1949) był wielkim kinowym przebojem i uczynił z Silvany Mangano jedną z największych gwiazd ówczesnego włoskiego kina. Za scenariusz do tego filmu, De Santis wspólnie z Carlo Lizzanim otrzymał nominację do Oscara. W nurt neorealistyczny wpisał się również kolejnymi klasycznymi filmami: Nie ma pokoju pod oliwkami (1950) i Rzym, godzina 11 (1952).
W latach 50. De Santis nakręcił melodramat Dni miłości (1954) z Marcello Mastroiannim i Mariną Vlady. Film ten przyniósł mu Złotą Muszlę na MFF w San Sebastián. Ostatnim ważnym filmem w dorobku reżysera była nakręcona w koprodukcji z Jugosławią Droga długa jak rok (1958). Obraz nominowano do Oscara dla najlepszego filmu nieanglojęzycznego i nagrodzono Złotym Globem. Na planie tego filmu De Santis poznał swoją żonę, serbską aktorkę Gordanę Miletić, z którą stanowili parę aż do jego śmierci.
Jego kolejne dokonania nie wzbudziły już specjalnego zainteresowania ani u krytyki, ani u publiczności. De Santis zmarł na atak serca w wieku 80 lat w Rzymie.