Wojsko zabezpiecza obszar w promieniu 30 kilometrów, tworząc zamkniętą i strzeżoną strefę (zonę). Jednocześnie pojawiają się informacje, że na terenie zony po wysiedleniu mieszkańców utworzono sieć tajnych laboratoriów, w których przeprowadzano nieetyczne eksperymenty na ludziach. Po kilku latach do zony docierają stalkerzy – osoby poszukujące w zonie artefaktów i skarbów, a także pragnące rozwiązać zagadkę powstania zony.
Akcja Cienia Czarnobyla toczy się w roku 2012. Gra zaczyna się od filmu wprowadzającego, na którym widać jadącą w burzową noc ciężarówkę, której ładunkiem są ciała stalkerów zabitych w zonie. Jedna z błyskawic uderza w samochód, a następnego dnia łowca nagród znajduje zniszczony pojazd na poboczu drogi. Tam pośród ciał znajduje bohatera gry i zabiera go ze sobą do handlarza o nazwisku Sidorowicz. Wtedy główny bohater budzi się i przytrzymuje swoje PDA, które próbował zabrać mu handlarz. Na urządzeniu jest zapisane tylko jedno zadanie: Zabij Striełoka. Sidorowicz odkrywa przy tym, że bohater został naznaczony przez tajemnicze znamię. Do tej pory nikt nie otrzymał takiego, pozostając przy życiu.