Pierwszym użytkownikiem 777 były linie United Airlines, gdzie samoloty rozpoczęły służbę w 1995 roku. Do końca grudnia 2012 roku, 65 odbiorców złożyło 1431 zamówień, z czego dostarczono 1066 maszyn. Najbardziej popularną odmianą jest wersja 777-300ER z 671 zamówieniami, a największym operatorem Emirates z flotą liczącą ponad 100 samolotów. Do września 2017 roku, użytkownicy odnotowali 6 wypadków skutkujących utratą samolotu, z 540 ofiarami śmiertelnymi, jedną spowodowaną usterką silnika Trent 800, drugą spowodowaną awarią elektryczną skutkującą pożarem. Kolejna było zaginięcie 777-200ER należącego do Malaysian Airlines, kolejną zestrzelenie przez prorosyjskich separatystów także należącego do Malaysian 777-200ER.
Na początku XXI wieku, 777 okazał się jednym z najlepiej sprzedających się samolotów Boeinga. Linie lotnicze, z uwagi na rosnące koszty ropy naftowej i stosunkowo nieduże zużycie paliwa w porównaniu do innych maszyn szerokokadłubowych, chętnie używały tego modelu na trasach transoceanicznych. Porównywalne konstrukcje i bezpośredni konkurenci 777 to Airbus A330-300, A340, A350 oraz Boeing 787-9.
24 kwietnia 2013 roku Boeing 777 został wyleasingowany przez LOT do realizacji połączeń z TorontoLeasing Boeing 777..