We wczesnych latach 30., Charles „Lucky” Luciano, Lepke i John „Johny the Fox” Torrio utworzyli luźny sojusz. Wspólnicy Luciano, Benjamin „Bugsy” Siegel i Meyer Lansky utworzyli Murder, Inc., grupę zabójców z Brooklynu. Wkrótce kontrolę przejęli Lepke i Albert „Mad Hatter” Anastasia, podczas gdy Siegel i Lansky zajmowali się wykonywaniem zleceń w całych Stanach.

Lepkemu przypisuje się odpowiedzialność za blisko sto zabójstw. Na jego rozkazy zabijali m.in. Abe „Kid Twist” Reles, Seymour „Blue Jaw” Magoon, Frank „Dasher” Abbandando, Harry „Happy” Maione, Albert „Tick-Tock” Tannenbaum i Harry „Pittsburgh Phil” Strauss. Najsłynniejszymi ofiarami Murder, Inc. byli Dutch Schultz i Louis „Pretty” Amberg, zamordowani 23 października 1935.

W połowie lat 30. wszczęto przeciwko Lepkemu dochodzenie FBI w sprawie jego związków z biznesem narkotykowym;