Kariera Zadebiutował jako dziennikarz odbyciem stażu w licealnym radiu. W trakcie studiów został zatrudniony w radiu KZOK-FM w Seattle, skąd jednak został dość szybko zwolniony. Zwolnieniem z pracy skończyła się również jego kolejna praca w WRBQ-FM z Florydy, a także praca w 93.7 KRQ. Stał się popularny dzięki pracy w kalifornijskim radiu KROQ-FM, gdzie tworzył skecze do porannego programu.
W 1997 przeszedł do telewizji Comedy Central, dla której współtworzył programy: Win Ben Stein’s Money i The Man Show. Za ten pierwszy otrzymał wraz z Adamem Carolla nagrodę Emmy w 1999 roku. W 2001 roku przeszedł do stacji ABC, dla której stworzył talk-show Jimmy Kimmel Live!. Dzięki złośliwemu poczuciu humoru i niebanalnemu prowadzeniu rozmów z gośćmi jego program stał się jednym z najpopularniejszych talk-show w USA.
W 2017 po raz pierwszy poprowadził ceremonię wręczenia Oscarów. W kwietniu 2020 roku został prowadzącym teleturniej Who Wants to Be a Millionaire?.
W 2025 uzyskał włoskie obywatelstwo.