W 1425 r. Fryderyk IV, margrabia miśnieński i elektor saski zdecydował, że katedralna Kaplica Książęca zostanie miejscem pochówku dynastii Wettynów. Do dziś podziwiać można wykonany w brązie grobowiec księcia Fryderyka. W 1534 roku w katedrze pochowano Barbarę Jagiellonkę, córkę króla Polski Kazimierza Jagiellończyka.
W 1559 r. książę-elektor August Wettyn zsekularyzował biskupstwo miśnieńskie. W 1581 roku swój urząd złożył ostatni biskup rzymskokatolicki, a katedra przeszła we władanie ewangelików. Wciąż można w niej oglądać wiele pamiątek z czasów Reformacji, m.in. dzieła Lucasa Cranacha starszego - ołtarz oraz portrety ks. Marcina Lutra i Filipa Melanchtona.
Do katedry w latach 1903-1909 dobudowano dwie neogotyckie wieże.
Rzymskokatolicka diecezja została reaktywowana w 1921 r. przez papieża Benedykta XV. Nową stolicą biskupstwa został Budziszyn, będący po Reformacji siedzibą adminstratury apostolskiej dla pozostałych przy katolicyzmie ziem, głównie górnołużyckich. Obecnie do tradycji diecezji Miśni nawiązuje erygowane w 1979 r. biskupstwo drezdeńsko-miśnieńskie. Rolę rzymskokatolickiej świątyni katedralnej pełni od tego czasu dawny kościół dworski pw. Św. Trójcy w Dreźnie, konkatedrą jest budziszyńska katedra pw. Św. Piotra.