Przeciwwskazania nadwrażliwość na doksepinę lub którykolwiek składnik preparatu (w tym na laktozę) zaburzenia maniakalne, ciężkie schorzenia wątroby, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, zatrzymanie moczu (związane np. z przerostem gruczołu krokowego), bezmocz, ciąża i karmienie piersią, u dzieci poniżej 12 roku życia (ze względu na brak badań w tej grupie wiekowej).
Ostrzeżenia specjalne Doksepina, jak większość leków przeciwdepresyjnych, może nasilać objawy depresji, a także być przyczyną pojawiania się myśli i epizodów samobójczych oraz samookaleczeń, szczególnie na początku leczenia. Wiąże się to ze stopniowym działaniem leku. Rodzinę i bliskich chorego należy poinformować, by bacznie obserwowali chorego i zgłaszali lekarzowi prowadzącemu leczenie wszelkie niepokojące symptomy, takie jak: nagłe zmiany nastroju, apatia, zmiany w zachowaniu oraz inne objawy, które choćby w małym stopniu świadczyć mogą o pojawieniu się myśli samobójczych. Zaleca się również, by lek podawany był choremu przez osoby, które się nim zajmują. Doksepina nie powinna być podawana chorym z różnymi typami manii, dwubiegunową chorobą afektywną, ze względu na możliwość nasilenia objawów maniakalnych.