Od 2000 do 2001 był ministrem przemysłu i handlu zagranicznego w rządzie, którym kierował Giuliano Amato.
W 2001 z ramienia Margherity został posłem XIV kadencji. Trzy lata później z listy Drzewa Oliwnego uzyskał mandat deputowanego do Parlamentu Europejskiego. Z PE odszedł w 2006, gdy wygrał wybory do Izby Deputowanych XV kadencji. W drugim rządzie Romano Prodiego został sekretarzem premiera w randze podsekretarza stanu (2006–2008). W 2007 przystąpił do nowo powołanej Partii Demokratycznej, w której m.in. obejmował stanowisko zastępcy sekretarza generalnego. W 2008 i w 2013 uzyskiwał reelekcję do izby niższej parlamentu na XVI i XVII kadencję.
24 kwietnia 2013 prezydent Giorgio Napolitano powierzył mu misję utworzenia rządu, dla której wsparcie poza niemającą większości w Senacie PD zadeklarował także Lud Wolności.
27 kwietnia 2013 ogłosił skład nowego gabinetu, współtworzonego przez Partię Demokratyczną, Lud Wolności i centrystów Mario Montiego. Urzędowanie na stanowisku premiera rozpoczął 28 kwietnia 2013 po zaprzysiężeniu. 14 lutego 2014 na żądanie nowego lidera Partii Demokratycznej, Matteo Renziego, podał się do dymisji. Zakończył urzędowanie 22 lutego 2014.