W 1915 prawosławni mieszkańcy Uhruska udali się na bieżeństwo. Cerkiew została porzucona i jeszcze w tym samym roku została poważnie zdewastowana. W roku następnym poniosła dodatkowe straty na skutek pożaru, w 1920, w czasie wojny polsko-bolszewickiej, została zdewastowana po raz kolejny. W 1920 świątynia została reaktywowana i stała się powtórnie siedzibą prawosławnej parafii. W latach 1920–1927 była remontowana.
W 1944 cerkiew została uszkodzona w czasie działań wojennych. Po zakończeniu II wojny światowej i wysiedleniach ludności ukraińskiej do ZSRR w Uhrusku i Kosyniu pozostały 252 osoby wyznania prawosławnego (dane z 1947). W tym samym roku, w ramach Akcji „Wisła”, z Uhruska wywieziono niemal wszystkich prawosławnych, a parafia zawiesiła działalność. Według niektórych źródeł cerkiew została ponownie otwarta w 1957, według innych nastąpiło to w roku następnym. Władze państwowe wyraziły wówczas zgodę na otwarcie dwóch nowych cerkwi na Lubelszczyźnie – w Zamościu i właśnie w Uhrusku. Żadna z wymienionych świątyń nie uzyskała jednak powtórnie statusu cerkwi parafialnej, a jedynie filii. W przypadku cerkwi uhruskiej oznaczało to podporządkowanie jej parafii we Włodawie.