Od 1963 stał się pomocnikiem ówczesnego patriarchy cylicyjskiego Chorena I – organizował jego podróże, brał udział w spotkaniach ekumenicznych organizowanych przez Światową Radę Kościołów, był w imieniu Apostolskiego Kościoła Ormiańskiego obserwatorem takich historycznych wydarzeń, jak sobór watykański II, konferencja Kościoła Anglikańskiego w Lambeth, spotkanie głów Kościołów orientalnych w Addis Abebie w 1965. W tym okresie również wykładał gościnnie w szkołach w Bejrucie, w Moskwie i w Kottajam. 16 czerwca 1963 został mianowany starszym archimandrytą, a 19 stycznia 1964 został wyświęcony na biskupa. Od 1968 był członkiem różnych komitetów Światowej Rady Kościołów.
W 1971 Karekin Sarkisjan został prałatem diecezji Nowa Julfa z siedzibą w Isfahanie. W 1973 został legatem patriarszym we wschodniej prałaturze Apostolskiego Kościoła Ormiańskiego (obediencji cylicyjskiej) w Ameryce z siedzibą w Nowym Jorku. 26 kwietnia 1973 został mianowany arcybiskupem, a w 1974 – prymasem Apostolskiego Kościoła Ormiańskiego w Ameryce.