Jako niezależny dziennikarz publikował m.in. w „Die Welt”. Od 1994 zajmował się rodzinnym majątkiem (wycenianym na około 500 milionów euro), zarządzając przedsiębiorstwem Guttenberg GmbH. W 2000 wstąpił do Unii Chrześcijańsko-Społecznej, w 2007 stanął na czele partii w Górnej Frankonii. W 2002 po raz pierwszy wybrany na posła do Bundestagu, mandat deputowanego odnawiał w wyborach w 2005 i 2009. Gdy w 2008 CSU po raz pierwszy od wielu lat utraciła absolutną większość w bawarskim landtagu, w listopadzie 2008 Karl-Theodor zu Guttenberg został wybrany na funkcję sekretarza generalnego partii. Stanowisko to zajmował do lutego 2009.
10 lutego 2009, po uprzedniej rezygnacji Michaela Glosa, został ministrem gospodarki i technologii w rządzie Angeli Merkel Tym samym został najmłodszym ministrem gospodarki w powojennych Niemczech. Zyskał pewną popularność, zajmując zdecydowane stanowisko w sprawie restrukturyzacji Opla i sprzeciwiając się forsowanemu przez kanclerz przejęciu koncernu przez kanadyjsko-rosyjskie konsorcjum Magna/Sbierbank.