Ostatni sezon w tej kategorii był najlepszy w wykonaniu Simoncelliego. W tym czasie sześciokrotnie stanął na podium, w tym raz zwyciężył (ponownie podczas GP Hiszpanii, które w tym roku odbywało się jako pierwsze; tym samym po raz pierwszy w karierze został liderem mistrzostw świata) i w ostatecznym rozrachunku został sklasyfikowany na 5. lokacie.
250 cm³ W roku 2006 awansował do klasy 250 cm³, w której przez cały okres startów dosiadał motocykl innej włoskiej marki – Gilera. Po dwóch poprawnych sezonach, ukończonych na 10. pozycji, Włoch wreszcie sięgnął po upragniony tytuł. Pomimo dwóch z rzędu nieukończonych wyścigów i dużej straty do czołówki, Marco bardzo szybko odrobił straty i pewnie sięgnął po mistrzostwo. W tym czasie aż dwunastokrotnie stanął na podium, z czego sześć razy na najwyższym stopniu. Marco, będąc już mistrzem tej serii, postanowił pozostać w niej na kolejny sezon, w celu obrony lauru oraz braku ofert z klasy królewskiej. Pomimo świetnej jazdy i ponownie sześciu wygranych (najwięcej ze wszystkich), Włoch zajął dopiero 3. miejsce w generalnej klasyfikacji. Jednym z głównych powodów była kontuzja poniesiona przed rozpoczęciem sezonu, która wykluczyła go z rywalizacji w otwierającym cykl GP Kataru.