W 1521 imiennie odnotowani zostali mieszczanie międzychodzcy: Jan Gadek, Marek, Jan Jarusz, kowal Błożejek, Światek, Maciej Darmowilk, Małgorzata Kuśniczka, Skowron, Chromy Paszek, kowalka Dorota Paluszka, Michał Mychdlo, szewc Walenty, Skrzypek, garncarz Marcin Wojnowski, Jan Jaruch, Piórkowa oraz rybacy łowiący na rzece Warcie: Skowron, Maraszek i Chudy. Studentów z Międzychodu odnotowano wśród uczniów Uniwersytetu Jagiellońskiego: w 1443 Jan syn Wojciecha, 1454 Piotr syn Jana, 1461 Maciej syn Adama, 1462 Mikołaj syn Szymona, 1513 Franciszek syn Macieja, 1551 Wawrzyniec syn Mikołaja.
W okresie Rzeczypospolitej Obojga Narodów miejscowość położona była w dawnym województwie poznańskim. Przed XVI wiekiem była własnością Andrzeja Nieszkowskiego, który w 1505 zbył ją na rzecz Tomasza Krzyżanowskiego. W połowie wieku XVI miasto należało do kasztelana międzyrzeckiego Stanisława Ostroroga oraz sędziego poznańskiego Mikołaja Skóry z Gaju. Na ich prośbę w 1556 król polski Zygmunt August pozwolił im pobierać mostowe na rzece Warcie. W 1563 i 1577 odnotowane zostało przedmieście Wielawieś (obecnie Wielowieś).