Według tradycji w 1777 Bugiem przypłynęła ikona Opieki Matki Bożej. W tym samym roku zbudowano specjalnie dla niej drewnianą kaplicę, która po dziś dzień znajduje się na miejscowym cmentarzu prawosławnym. Parafia Narodzenia Bogurodzicy w końcu XVIII w. liczyła ponad 1100 wiernych.
W latach 1821–1823 pod kierownictwem ówczesnego proboszcza, ks. Floriana Zinkiewicza, zbudowano murowaną cerkiew parafialną. Znaczną część środków na budowę świątyni zgromadził poprzedni proboszcz, ks. Jakub Bielawski (zm. 1812).
Po likwidacji unii na Białostocczyźnie (1839) nastąpił znaczny wzrost liczby wiernych. W drugiej połowie XIX w. na Górze Zamkowej wzniesiono kaplicę pod wezwaniem św. Aleksandra Newskiego, przeznaczoną głównie dla młodzieży (kaplica ta z biegiem czasu przestała być użytkowana i w 1931 została rozebrana). W 1878 parafia w Mielniku liczyła 1852 osoby.
Na początku XX w. w Mielniku mieszkało 1250 osób, w tym 850 prawosławnych. W 1905 na terenie parafii istniało 8 szkół cerkiewnych – 3 w Mielniku oraz w Kudeliczach, Maćkowiczach, Mętnej, Moszczonie i Radziwiłłówce. Bezpośrednio przed I wojną światową dokonano gruntownego remontu cerkwi parafialnej (m.in.