Przyczyny W roku 1836 Marcus Whitman wraz z Henrym H. Spaldingiem w towarzystwie małżonek przekroczyli Góry Skaliste. Eliza Hart Spalding oraz Narcyza Whitman były pierwszymi białymi kobietami, które znalazły się na obszarze Oregon Country. Z pomocą doktora Johna McLoughlina i za jego radą grupa zatrzymała się w pobliżu Fortu Walla Walla, zakładając Misję Waiilatpu.
W pobliżu Misji swoje siedziby miały plemiona indiańskie Cayuse i Umatilla. W kolejnych latach osiedlali się tu liczni biali osadnicy. Wśród nich znalazł się przybyły tu w roku 1847 Joe Lewis. Mocno sfrustrowany złym traktowaniem przez białych na wschodzie kontynentu, od początku starał się podjudzać Cayusów przeciwko osadnikom. Lewis opowiadał Indianom m.in. że Whitman, który w owym czasie pomagał Indianom chorym na odrę, w rzeczywistości miał przyczynić się do jej rozpowszechniania. Tradycją wśród Cayusów było zabijanie własnych szamanów i uzdrowicieli, w przypadku śmierci chorego. W doktorze Whitmanie Indianie widzieli odpowiedzialnego za śmierć wielu swoich ludzi. Kanadyjski malarz Paul Kane, przebywający gościnnie w Misji na krótko przed masakrą, w swoich pamiętnikach potwierdza napiętą sytuację pomiędzy osadnikami a Indianami.