Kontrola siogunatu Ashikagów 7 listopada 1568 Nobunaga wkroczył do Kioto, osadzając tam Yoshiakiego Ashikagę, przez którego następnie sprawował rządy. W regionie Kantō wojska pod dowództwem Ieyasu bez przerwy musiały walczyć z armią klanu Takeda lub Hōjō. Jednocześnie na północ od Mino Nobunaga walczył z wojskami rodzin Asakura i Azai o zdobycie kontroli nad prowincją Echizen. Największą bitwę – nad rzeką Ane – wygrał, lecz nie udało mu się osiągnąć głównego celu. Kolejny problem stanowiły potężne klasztory buddyjskie na górze Hiei, które dysponowały rozległymi posiadłościami, własnymi armiami mnichów-wojowników (sōhei) oraz poparciem ludu. Kilka z nich, m.in. Enryaku-ji w 1571 r. Nobunaga zniszczył doszczętnie.
Przeciwnicy W 1573 r. zmarł jeden z najbardziej znanych dowódców tego okresu, Shingen Takeda. Dwa lata później armia pokonała pod Nagashino wojska klanu Takeda dowodzone przez nowego przywódcę tej rodziny, Katsuyoriego. Zginęło 10 tysięcy ludzi. Szalę zwycięstwa przeważyły muszkiety, które Nobunaga wprowadził efektywnie do swojej armii jako jeden z pierwszych. Jego strzelcy stali w kilku rzędach i kolejno ładowali broń, dzięki czemu nie było długich przerw w salwach.