Naturalnym gospodarzem HSV jest człowiek, ale in vitro mogą się one namnażać również w komórkach innych zwierząt. Źródło zakażenia stanowią wyłącznie ludzie, zarówno z opryszczowymi wykwitami, jak i w stanie bezobjawowego zakażenia. Może się rozprzestrzeniać poprzez kontakt bezpośredni, może też przechodzić z matki na płód lub na noworodka (zakażenie okołoporodowe). Największe znaczenie ma pierwsza droga szerzenia: w większości przypadków do zakażenia dochodzi w okresie do 2 lat od chwili narodzin lub w czasie porodu. Wirus opryszczki może przetrwać w komórkach nerwowych zakażonego organizmu (tzw. latencja wirusów). Aktywacja wirusa może nastąpić pod wpływem czynników zewnętrznych (stres, przeziębienie, miesiączka, osłabienie organizmu itd.), rzadziej spontanicznie.
Wirus jest przyczyną głównie zmian zapalnych na granicy skóry i błony śluzowej (okolice warg i narządy płciowe), a także rzadziej zapalenia spojówki i rogówki, skóry lub opryszczkowego zapalenia mózgu. Wirusy opryszczki pospolitej mają też prawdopodobnie związek z rakiem szyjki macicy, ale nie stanowi on bezpośredniego, samodzielnego czynnika etiologicznego (chodzi tutaj głównie o HHV-2). Infekcja wirusem HSV-1 stanowi silny czynnik ryzyka w rozwoju choroby Alzheimera.