7 listopada „Seraph” przekazał pasażerów na łódź latającą PBY Catalina, która została wysłana z Gibraltaru w poszukiwaniu okrętu, ten bowiem utracił kontakt z bazą z powodu awarii radia.
24 listopada „Seraph” wypłynął na swój pierwszy patrol bojowy na Morzu Śródziemnym. Wkrótce został wezwany do dołączenia do innych okrętów podwodnych, z pokładu których komandosi brytyjscy i amerykańscy prowadzili operacje zwiadowcze. 2 grudnia 1942 okręt storpedował i uszkodził włoski statek handlowy „Puccini”. 23 grudnia próbował staranować i zatopić włoski okręt podwodny, wskutek czego odniósł uszkodzenia, których naprawy musiano przeprowadzić w Anglii.
Operacja Mincemeat
28 stycznia 1943 „Seraph” wrócił do Blyth w Anglii na potrzebny przegląd. Po kilku tygodniach Jewell został wezwany do Admiralicji na odprawę, gdzie dowiedział się, że kolejny przydział będzie także na Morze Śródziemne. Okręt wyruszył w rejs okręt 19 kwietnia. Poza załogą na pokładzie miał także innego pasażera: w stalowym pojemniku wypełnionym suchym lodem leżały zwłoki w mundurze Royal Marines. Zadaniem misji było przekonanie Niemców, że celem aliantów w ramach operacji Husky jest lądowanie na Bałkanach i Sardynii zamiast na Sycylii.