W 1784 mianował Johna Carrolla (byłego jezuitę) pierwszym biskupem w Stanach Zjednoczonych.
Sytuacja europejska zmusiła Piusa VI do zajęcia stanowiska w wielu drażliwych sprawach. Początkowo uznał Konstytucję Trzeciego Maja, przesyłając błogosławieństwo i wyrazy uznania (z zastrzeżeniem, że nie ulegną naruszeniu prawa Kościoła katolickiego w Polsce), ale następnie pobłogosławił konfederację targowicką i wyraził życzenie: „aby stworzenie konfederacji stało się początkiem niewzruszonej spokojności i szczęścia Rzeczypospolitej”. Jednocześnie za pośrednictwem nuncjusza wywierał nacisk na króla Stanisława Augusta Poniatowskiego, aby ten przystąpił do targowiczan. Interweniującemu w 1793 po II rozbiorze w sprawie polskiej kardynałowi Tommaso Antici oświadczył, że poruszanie tej sprawy w obecnych okolicznościach jest nieodpowiednie i doradzał ustąpienie przed przemocą. W 1795 potępił insurekcję kościuszkowską, a rok później zlikwidował warszawską nuncjaturę. Po trzecim rozbiorze Polski skierował do biskupa Ignacego Krasickiego 16 grudnia 1795 brewe, nakazując mu wpajać w naród polski obowiązek wierności, posłuszeństwa i miłości panom i królom.