Wkrótce rozwiódł się ze swoją pierwszą żoną, Rosjanką, i 10 czerwca 1923 roku w kościele ewangelicko-reformowanym w Warszawie poślubił Zofię z Iwanowskich, primo voto Płoszko, swoją młodzieńczą miłośćMetryka nr 43, genealodzy.pl., która była profesorem Warszawskiego Konserwatorium Muzycznego.
W okresie międzywojennym zajmował się działalnością literacką, publikując wiele powieści, przeważnie w stylu „romansu podróżniczego”. Ukazało się 77 książek pisarza, które wydano również w 150 przekładach na 20 języków. Przez pewien czas należał do piątki najbardziej poczytnych pisarzy na świecie, a jego książki porównywano z dziełami Kiplinga, Londona czy Maya. W latach międzywojennych łączny nakład książek „polskiego Karola Maya” sięgnął 80 mln egzemplarzy. Jeśli chodzi o przekłady na języki obce, Ossendowski zajął wówczas drugie miejsce po Henryku Sienkiewiczu i do dziś nikomu nie udało się go w tej kategorii pobić.