Mimo formalnego związku małżeńskiego, Lou utrzymywała liczne kontakty osobiste i listowne z mężczyznami, z których obie strony czerpały korzyści. Byli wśród nich Gerhart Hauptmann, Frank Wedekind, August Strindberg oraz Rainer Maria Rilke, którego spotkała w kwietniu 1897 roku w Monachium, i z którym połączyły ją bliższe stosunki. Rilke z miejsca zakochał się w Lou, a ona najprawdopodobniej również pokochała młodszego od siebie o 14 lat poetę. W maju 1900 roku wyjechali razem do Rosji, skąd wrócili w sierpniu. Ich romans trwał do lutego 1901 roku, ale Lou pozostawała bliska Rilkemu aż do jego śmierci w 1926 roku. Gdy umierał, miał ponoć stwierdzić: „Zapytajcie Lou, co mi jest. Tylko Ona to wie”.
Rok po rozstaniu z Rilkem Lou odnowiła znajomość z Friedrichem Pinelesem, z którym zaszła w ciążę podczas wspólnego pobytu w Tyrolu. Do narodzin dziecka jednak nie doszło, Lou albo poroniła, albo usunęła ciążę. Po tym zdarzeniu postanowiła nie mieć dzieci.
W roku 1911 Lou poznała Zygmunta Freuda i podjęła studia w dziedzinie psychoanalizy.