Zobowiązał się do zdecydowanej walki z handlem narkotykami oraz organizacji przestępczymi i paramilitarnymi, w tym z FARC.
W I turze wyborów prezydenckich 30 maja 2010 zajął pierwsze miejsce, zdobywając 46,7% głosów poparcia. Zdecydowanie wygrał z Mockusem (21,5% głosów), stając się w ten sposób faworytem przed II turą wyborów zaplanowaną na 20 czerwca 2010. 20 czerwca 2010 w II turze głosowania zdobył 69,05% głosów, wyraźnie pokonując Mockusa (27,52%). Po ogłoszeniu wygranej, w swoim przemówieniu, zobowiązał się do podejmowania wysiłków na rzecz zapewnienia bezpieczeństwa w każdej części kraju. Stwierdził, że czas FARC dobiegł końca i wezwał organizację do uwolnienia wszystkich przetrzymywanych zakładników. Podkreślił zasługi prezydenta Uribe, oznajmiając, że jest to także jego triumf. Zapowiedział skupienie się na tworzeniu miejsc pracy, walki z ubóstwem i zapewnieniu możliwości rozwoju dla wszystkich Kolumbijczyków. 7 sierpnia 2010 został zaprzysiężony na stanowisku prezydenta. W 2014 ubiegał się o reelekcję w majowych i czerwcowych wyborach prezydenckich. W pierwszej turze wyborów z 25 maja 2014 otrzymał 3 310 794 głosów (25,72%), zajmując 2. miejsce spośród 5 kandydatów. Przeszedł do drugiej tury razem ze zwycięzcą tury z Óscarem Ivánem Zuluagą, który zdobył 3 769 005 głosów (tj. 29.28%).