Jest żonaty z Clemencią Rodriguez Múnerą, ma troje dzieci: Marię Antoninę, Martina i Estabana.
Kariera polityczna thumb|Manuel Santos jako minister obrony, 2007 W 1991 związał się z polityką i został mianowany ministrem handlu zagranicznego w gabinecie prezydenta Césara Gavirii. Negocjował w tamtym czasie porozumienia o wolnym handlu z Wenezuelą, Ekwadorem, Peru, Meksykiem i organizacją CARICOM. Wprowadził również kraj do WTO. W latach 1992–1996 zajmował stanowisko prezydenta UNCTAD, a następnie przewodniczącego Komisji Gospodarczej Narodów Zjednoczonych ds. Ameryki Łacińskiej i Karaibów (UNECLAC). W latach 2001–2002 wchodził w skład zarządu międzynarodowej instytucji finansowej Corporation Andina de Fomento (CAF).
Od 2000 do 2002 zajmował stanowisko ministra finansów w gabinecie prezydenta Andrésa Pastrany Arango. Jako minister zdołał zrównoważyć finanse publiczne i nie dopuścić do pogrążenia się Kolumbii w kryzysie gospodarczym.