Phil, będący ekspertem w dziedzinie broni oraz jej dealerem, występuje w Grand Theft Auto III jako weteran wojenny, który tłumaczy stratę ręki pobytem w Nikaragui, a jak można się dowiedzieć w Vice City, stracił ją na własnym podwórku, wskutek nieudanego eksperymentu, w którego czasie był pijany. Lazlow, prowadzący talk-show w jednej ze stacji radiowych w Grand Theft Auto III tutaj prowadzi stację z muzyką hard rock. Toni, DJ-ka stacji radiowej z muzyką pop zarówno w Grand Theft Auto III, jak i w Vice City znalazła swoje miejsce. Wreszcie Fernando, narcyz (cały czas głosi: not a pimp... a savior – tłum. nie alfons, ale zbawiciel), który występował w Grand Theft Auto III jako gość specjalny show Lazlowa, tutaj prowadzi stację Emotion 98.3.
Historia Gracz wciela się w rolę Tommy’ego Vercettiego, który dopiero co opuścił więzienie i rozpoczął dalszą współpracę ze swoim byłym przełożonym – Sonnym Forellim. Jego zadaniem jest założenie nowej filii narkotykowej w Vice City. Jednak o transakcji dowiedziały się także tamtejsze „służby porządkowe”, wskutek czego Tommy stracił cały powierzony mu dorobek oraz pieniądze przeznaczone dla Sonny’ego. Teraz jego głównym zadaniem jest znalezienie sprawców całego zamieszania i odzyskanie utraconych pieniędzy.