Papież przywrócił także prace misyjne oraz zreorganizował Kościoły w Kanadzie (utworzył 4 nowe diecezje i zreformował archidiecezję w Quebecu) i w Stanach Zjednoczonych (utworzył 10 nowych diecezji i zreformował archidiecezję w Baltimore).

Występował ostro przeciw liberalnemu nurtowi w katolicyzmie; w 1832 potępił francuskie czasopismo „L’Avenir” wydawane przez Ch. de Montalemberta, H. Lacordaire'a i księdza F.R. Lamennais’a. W wydanej 15 sierpnia 1832 encyklice Mirari vos potępił ideę wolności sumienia i rozdział Kościoła od państwa, a w 1844 także – indyferentyzm i działalność Towarzystwa Biblijnego i Christian Alliance. Bardzo krytycznie wypowiadał się także o racjonalizmie Georga Hermesa i fideizmie Louisa Bautaina. Przez praktycznie cały pontyfikat Grzegorz prowadził spór z Hiszpanią i Portugalią, gdzie uchwalono antyklerykalne ustawy, oraz ze Szwajcarią, gdzie 21 stycznia 1834 wprowadzono Artykuły Badeńskie, wyjmujące katolików w tym kraju spod jurysdykcji papieskiej. Konfliktował się także z królem Prus: w kwestii wychowania dzieci w duchu katolickim w małżeństwach mieszanych, Grzegorz podtrzymywał linię Piusa VIII.