Początkowo siedzibą papieży nie był sam Watykan, lecz Lateran. Watykan był miejscem pielgrzymek do grobu św. Piotra. W pobliżu już w pierwszych wiekach chrześcijaństwa zbudowano klasztory, przytułki i schroniska. Powstały też liczne kramy kupieckie obsługujące podróżujących. Pierwsze umocnienia obejmujące bazylikę św. Piotra i Mauzoleum Hadriana zostały zbudowane podczas pontyfikatu papieża Leona IV pod koniec IX wieku. Watykan stał się miejscem, gdzie papież mógł się schronić przed najeźdźcami. Przeniesienia siedziby papieskiej do Watykanu dokonał Grzegorz XI 17 stycznia 1377 po powrocie z Awinionu, kiedy zastał Pałac Laterański w ruinie. W połowie XV wieku papież Mikołaj V powiększył i upiększył budowle watykańskie, założył również Bibliotekę Watykańską. Jego następcy kontynuowali rozbudowę Watykanu – Sykstus IV wzniósł Kaplicę Sykstyńską (1475–1483), Aleksander VI wybudował wieżę nad kaplicą (Torre del Borgia), Juliusz II natomiast zatrudnił Bramantego do zbudowania nowej bazyliki św. Piotra.