Efektem znacznego rozwoju i wzbogacenia się miasta w wieku XV były ustawiczne rozbudowy jego głównej świątyni. W pierwszej połowie tego stulecia od północy zostają dobudowane kaplice św. Anny (przed 1402) i św. Wojciecha (przed 1448), a od strony południowej Bractwa Najświętsze Maryi Panny (przed 1446) i śś. Piotra i Pawła (przed 1512). U schyłku XV wieku nadbudowano prezbiterium i zasklepiono go nowym, zachowanym do dzisiaj, późnogotyckim sklepieniem sieciowym. Przełom wieku XV i XVI przyniósł powiększenie zakrystii w kierunku wschodnim i jej nadbudowę o pomieszczenie skarbca na piętrze. W roku 1638 miał miejsce w Krośnie groźny pożar, który strawił znaczną część miasta. Do niedawna przypuszczano, że ogień poważnie zniszczył także główną świątynię miasta. W świetle naszych badań twierdzenia takie wydają się jednak mocno przesadzone.
Nowożytny kształt architektoniczny kościoła jest zasługą rajcy krośnieńskiego szkockiego pochodzenia Wojciecha Roberta Portiusa, który na ten cel przeznaczył znaczną część swoich dochodów. Prace zrealizowane w tym czasie, prowadzone być może pod kierunkiem włoskiego muratora Wincentego Petroniego, przeobraziły wnętrze świątyni z gotyckiego na manierystyczne.