W wyniku sporów pomiędzy Kościołami protestanckimi, ponownie zmienił wyznanie, przyjmując w 1560 kalwinizm, w którym wytrwał dozgonnie.
12 lutego 1559 roku umarł daleki krewny Fryderyka, elektor Palatynatu Otto Henryk Wittelsbach i ostatni przedstawiciel głównej linii Wittelsbachów Reńskich. Fryderyk, jako prapraprawnuk króla niemieckiego i elektora Palatynatu Reńskiego Ruprechta III Wittelsbacha, przejął tron Palatynatu Reńskiego i otrzymał tytuł elektora. Dzięki tej funkcji mógł jeszcze bardziej włączyć się w propagowanie protestantyzmu na ziemiach niemieckich. Wspierał również protestantów z innych krajów. Wyznaczył miasto Frankenthal (Pfalz) na schronienie dla uciekinierów z Niderlandów. Swojego syna wysłał do Francji w celu pomocy hugenotom. Dzięki jego wsparciu w 1563 roku wydano Katechizm Heidelberski z przedmową księcia elektora.
Elektor był dwukrotnie żonaty. Jego pierwszą żoną była Maria Hohenzollern córka margrabiego Brandenburgii-Bayreuth Kazimierza i księżniczki bawarskiej Zuzanny.