Przybyli tutaj z misji w Río de la Plata.
Centralna część Paragwaju, w której leży Caazapá, była najważniejsza i kształtowała historię kraju. W 1786 misjonarze Jana Nepomucena odkrył ten region i pomagał w ekploatacji tutejszej ziemi.
W 1906, zgodnie z prawem, Caazapá została departamentem nr 6. Stolicą zostało miasto o tej samej nazwie. Od 1973 granice nie były zmieniane i departament do dziś zachował swój obszar.
W wieku XIX sprowadzano tutaj australijskich kolonistów, i utworzono kolonię socjalistyczną. Do dzisiaj w miastach żyją potomkowie tamtejszych kolonistów. Jednym z tych potomków autor komiksów Robin Wood. Inne znane osoby pochodzące z Caazapá to:
M. D. Pedro N. Ciancio, pierwszy pediatra w Paragwaju, miał pierwszą w kraju uprawę zbóż sojowych. M. D. Pedro Duarte Ortellado, założyciel Ministerstwa Zdrowia i jego pierwszy minister. Félix Paiva, prawnik i prezydent kraju w latach 1937–1939 Maria Concepción Leyes de Chávez, pisarz. Miguel Ángel Pangrazio, prawnik i pisarz. Ana Iris Chávez de Ferreiro, poeta i pisarz. Felipe Sosa, gitarzysta. Ojciec José de Jesús Aguirre, pisarz i psycholog. Monsignor Saro Vera, pisarz.